病历摘要

     患者女性,18岁,因发热2个月,发现肝脾大、血象异常1个月于2006年3月入院。

     患者于2006年1月初无明显诱因出现发热,最高体温超过40℃,每日有1~2次体温高峰,伴乏力、盗汗。当地县医院查血常规示贫血(具体不祥),予头孢噻肟钠、头孢三嗪抗感染治疗10天无效。2006年2月就诊于省医院,检查发现肝脾增大(具体不祥),查血常规示白细胞(WBC)1.0×10⁹/L,淋巴细胞(L)60%,血红蛋白(Hb)92 g/L,血小板(PLT)466×10⁹/L。4次血培养和1次骨髓培养均阴性,骨髓穿刺示“增生明显减低,粒系和红系比例大致正常,血小板成大堆易见”。间断应用粒细胞刺激因子(G^-CSF,吉赛欣)十余日,WBC维持在2.0×10⁹/L左右。肝酶增高,免疫球蛋白G(Ig G)、IgA、IgM均升高; 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)、抗可溶性抗原(ENA)均(-);巨细胞病毒抗体(CMV-Ab)、人免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)、丙型肝炎抗体(HCV-Ab)、乙肝表面抗原(HBsAg)均(-)。CT平扫示右上纵隔多发肿大淋巴结,肝脾增大,脾脏片状低密度影。

     外院予地塞米松10 mg/d静脉滴注17天,并先后应用头孢呋欣、克林霉素、青霉素、亚胺培南/西司他丁(泰能)、加替沙星、舒巴坦钠/头孢哌酮钠(舒普深)、头孢他啶等多种抗生素治疗,患者仍持续高热。因考虑结核不能除外,遂给予“异烟肼(INH)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)”诊断性抗结核治疗6天,患者发热无变化,为进一步诊治来我院。患者既往体健。

     入院查体 T 39.3℃,贫血貌,右颈部和右腹股沟可及0.5~0.8 cm淋巴结,皮肤巩膜无黄染。胸骨左缘2~4肋间可闻及3/6级收缩期杂音,双肺呼吸音清。腹软,肝肋下5 cm,脾肋下2 cm,质中,无触痛,移动性浊音(-)。左足2~4趾近端及远端趾间关节压痛,右足2、3趾近端及远端趾间关节压痛,双下肢无凹陷性水肿。

    

    分析讨论

     患者为年轻女性,发热2个月,检查发现肝脾明显肿大,肝功能异常,贫血,白细胞降低,用多种抗生素治疗无效,诊断性抗结核1周无效。这是1例不明原因发热的病例,通常将引起不明原因发热的病因归结为4大类,即感染、自身免疫性疾病、肿瘤、其他原因。结合此病例,考虑有以下可能:

     1. 感染性疾病

     (1)病毒感染 患者年轻,病程不长,发热伴白细胞下降,淋巴细胞比例明显增高,肝功能损害,这些都符合病毒感染的特点。大多数病毒感染为自限性,病程一般不超过1个月,但也有部分病程迁延3个月以上,如巨细胞病毒感染、EB病毒感染等,需进一步除外。

     (2)感染性心内膜炎(IE) IE是不明原因发热的常见病因,经常因为缺少或不重视心脏体征而被忽视。患者贫血、脾大、查体发现心脏杂音,虽外院多次血培养阴性,IE不能除外,需重复血培养和心脏超声寻找证据。

     (3)结核 我国是结核病的高发地区,马小军等分析449例不明原因发热者的病因,其中结核病占43.6%,以症状不典型的肺外结核为多。患者抗结核治疗1周无效并不能除外结核病。相反,纵隔淋巴结肿大,肝脾增大,脾内的低密度影都提示结核的可能。需仔细寻找病原或病理证据。

     (4)深部真菌感染 一般见于有基础疾病的免疫力低下患者,该患者白细胞降低接近粒细胞缺乏水平,继发深部真菌感染不除外。

     2. 淋巴瘤 血液系统肿瘤特别是淋巴瘤临床表现复杂,常以发热为突出表现,诊断困难。患者有肝、脾、淋巴结肿大,同时有明显的血象改变,高度怀疑淋巴瘤,诊断依靠病理。

     3. 自身免疫性疾病 患者虽为年轻女性,但关节症状不明确,缺少皮疹、浆膜腔积液、肾脏病变等结缔组织病常见表现,ANA等免疫指标阴性,目前无太多自身免疫病的证据,可继续观察必要时复查免疫指标。

    

     患者入院后持续高热,体温39℃~40℃,完善相关检查。血常规:WBC 0.66×10⁹/L,中性粒细胞绝对数(GR)0.05×10⁹/L, Hb 60 g/L, PLT 1706×10⁹/L,多次复查血常规均提示粒细胞缺乏,PLT大于1000×10⁹/L。血涂片:中性杆状0~2%,中性分叶20%~18%,淋巴细胞72%~67%,异性淋巴细胞2%~1%;红细胞大小不等,部分红细胞形态不规则,血小板增多,偶见大血小板。尿常规正常。肝功能:丙氨酸转氨酶(ALT)270 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)139 U/L,总蛋白(TP)8.7 g/dl,白蛋白(ALB)2.9 g/dl。肾功能正常。C反应蛋白(CRP)>160 mg/dl。血沉(ESR)>140 mm/第1小时末。ANA、抗ENA、自身抗体正常。结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)(-)。CMV-Ab及CMV抗原(CMV-pp65)均(-)。EB病毒抗体(EBV-Ab):IgG/VCA 0.528(正常值<0.300),IgM/VCA 0.30(正常值<0.29)。再次重复5次血培养(-)。

     心脏超声:符合先心病,室间隔膜部瘤伴室间隔小缺损(左向右分流),底部宽16 mm,缺口宽3 mm,主动脉瓣无冠瓣轻度脱垂,轻度主动脉瓣关闭不全。胸腹部CT(图1A、B):右上纵隔软组织影,淋巴结伴液化可能性大,右肺上叶结核灶,右胸腔尖部后壁、右叶间胸膜肥厚,纵隔淋巴结增大,肝脾肿大。考虑患者粒细胞缺乏并发热,入院即予亚胺培南/西司他丁及去甲万古霉素抗感染1周无效。

    

     相关病原和抗体检查不支持CMV及EB病毒感染。重复多次血培养仍为阴性,心脏超声也未发现瓣膜赘生物,IE无证据。复查免疫指标仍为阴性,自身免疫性疾病不支持。入院后患者的血象改变更为突出,粒细胞缺乏、贫血、血小板异常增多。血小板增多主要见于以下三种情况:(1)反应性血小板增多症;(2)克隆性,包括原发性血小板增多症和其他骨髓增生性疾病;(3)罕见的家族性血小板增多症。

     反应性血小板增多症仍是临床最常见的原因。有学者总结了280例血小板超过1000×10⁹/L的病例,发现82%为反应性血小板增多。反应性血小板增多可能与IL-6等细胞因子的异常增高有关,其主要见于脾切除术后,急性失血,溶血性贫血或缺铁性贫血,药物反应(如长春新碱、皮质激素等),慢性炎症与慢性感染(如血管炎等结缔组织病、结核病、慢性肺脓肿等),恶性肿瘤(如淋巴瘤、骨髓转移癌)等等。

     结合此患者,结核病和恶性肿瘤特别是淋巴瘤需重点考虑,对如此突出的血象改变,及时行骨髓涂片及骨髓活检常常会对诊断有帮助。

    

     骨髓涂片:骨髓增生低下,粒系减少,红系形态比例大致正常,血小板成堆易见,淋巴细胞比例高。骨髓活检:造血组织少,脂肪组织增多,巨核细胞易见,可见较多的网织纤维,病变符合血小板增多症。特染:抗酸染色未找到抗酸杆菌,网织染色(+)。考虑结核病不能除外,入院第二周开始抗结核治疗,因患者肝功能异常,选用INH、SM及EMB三联抗结核。

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